Ένα από τα πιο άρρωστα σχέδιά του ήταν ένα "Κάστρο" που έχτισε στο Σικάγο το 1893 και μετέτρεψε σε ξενοδοχείο.
Το ξενοδοχείο είχε αρκετά δωμάτια και πολλούς τρόπους εξόντωσης των επισκεπτών τόσο αποτελεσματικά που μέχρι σήμερα παραμένει άγνωστος ο αριθμός των ανθρώπων που σκότωσε και εξαφάνισε.
Το "Κάστρο", όπως είχε ονομαστεί από τους κατοίκους της περιοχής, έπιανε ένα ολόκληρο οικοδομικό τετράγωνο σε έκταση και είχε τρεις ορόφους.
Κατά τη διάρκεια της κατασκευής του, ο Holmes άλλαζε συνεχώς χτίστες για να μην ξέρει κανείς τον ολοκληρωμένο σχεδιασμό του κτηρίου εκτός από τον ίδιο.
Ήταν ένας λαβύρινθος αποτελούμενος από 100 δωμάτια χωρίς παράθυρα, με πόρτες που βγάζανε σε τοίχους, σκάλες που δεν οδηγούσαν πουθενά, και μια κύρια πόρτα που άνοιγε μόνο από την έξω μεριά.
Τα περισσότερα θύματα του ήταν γυναίκες και πολλές από αυτές εργάζονταν στο ξενοδοχείο.
Κάποιες τις κλείδωνε σε ηχομονωμένα δωμάτια που είχε μετατρέψει σε θαλάμους αερίων και τις άφηνε εκεί μέχρι να πεθάνουν από ασφυξία.
Τα σώματα των θυμάτων του έπεφταν σε ένα καλά κρυμμένο υπόγειο, και αφού τους αφαιρούσε τη σάρκα, μετέτρεπε τους σκελετούς τους σε μοντέλα και τα πούλαγε σχολές ιατρικής.
